1、药用辅料及包材关联审评审批制度与原注册管理制度的比较

2、我国药用辅料关联审评审批制度与ICH 成员国辅料管理制度的对比

3、我国辅料关联审评审批制度对企业未来的影响分析

o    3.1影响国产辅料的市场可获得性

o    3.2影响进口辅料企业关联审评审批的积极性

o    3.3辅料变更相关规定和技术要求不明确

关联审评问答

o    1、辅料是美国生产的，没有在国内注册过，具体该如何操作？提交什么材料？多久可以获得批文？

o    2、在关联审评审批实施的过渡期内，新的药物制剂在申请时，采用的是已获得注册证的药包材和药用辅料，若按照DMF资料要求准备所有材料，是否可以优先审评？

o    3、已注册药品更换药包材（供应商）、增加备选药包材（供应商）如何申报？如何审评？

o    4、原进口包材在进口注册证到期后，原用户用何文件支持继续使用？是否包材生产企业进行资料备案申报即可？

o    5、药包材与药品关联审评如何在时间上保持一致？

o    6、 药包材生产企业在药包材情况发生变更时，有意隐瞒变更，到药品出现质量问题后才能被发现，有好办法解决这个问题吗？

o    7、药包材企业的生产管理用什么标准去规范和监管，会有具体指南吗？

o    8、如果药品企业在注册申请时药包材和药用辅料注册证过期，药包材和药用辅料企业是否要提交关联审评资料？

o    9、 药包材发生改变处方、工艺、质量标准、原材料来源等影响产品质量的变更时,使用该药包材的药企如何申报？如何审评？

o    10、 药包材企业生产新产品，是否必须通过药企注册新药时的关联申报才能进行备案并获得备案号？

o    11、 已受理临床和已有临床批件的生物制品制剂，使用了无注册证辅料，报产时需要关联审评吗

o    12、2018年1月1日后药品再注册，仍然使用的原药包材、辅料不涉及要求变更，需要关联审评吗？

o    13、 新客户购买老制剂，药包材没有注册证如何办理？药品生产企业关联审评时，是自己申报材料还是用药包材企业在别的药企申报的同品种数据即可？

o    14、药包材开展相容性试验时需要先与制剂企业沟通确定品种后再开展试验吗？

o    15、药包材辅料注册证在2018年1月1日后仍在有效期内的，是否可代替核准准号或受理号？

o    16、 药包材辅料有没有风险等级划分，不同风险等级如何办理变更？

o    17、 有一个药品2017年6月注册证到期,它使用的药包材还在有效期内。如果药包材再注册是否需要先备案，重新提交资料？提交的资料是否可以沿用药包材原注册证的资料？

o    18、 生产企业提交药品注册申请，所使用的药包材辅料如果在有效期内是否还要提交资料？

   参照资料

1、药用辅料及包材关联审评审批制度与原注册管理制度的比较

区别

（原）注册管理制度

（新）关联审评审批制度

申报阶段

辅料包材可以独立于制剂单独申报，通常是辅料申报在前、制剂申报在后，制剂申报时提供辅料包材的受理通知书或批准证明文件

制剂申请临床试验或生产许可或补充申请时提供所用辅料包材的相关信息，不能独立于制剂单独申报，强调“用到再报”。

现场核查和注册检验

无论是由CFDA 批准，还是由省级食品药品监督管理部门批准的辅料包材，均需要进行现场核查和注册检验

强调风险管理：高风险的辅料包材需要现场核查和注册检验，非高风险则要求提供连续生产的3 批产品的检验报告书，CDE在技术审评期间可基于风险评估要求开展现场核查

审评阶段

单独审评，不与制剂的注册相关联

审评审批与药品注册相关联，在审评时将辅料包材和药品作为一个整体进行技术评价

审批阶段

强调单独审批，批准后给予辅料批准文号或包材注册证，与制剂的注册无关

只有相关的制剂的生产申请获得批准后关联申报的辅料包材才给予核准编号

注册管理级别

新药用、进口药用辅料包材由总局批准注册，已有国家标准的药用辅料包材由省级食品药品监督管理部门批准注册

均由药审中心关联制剂进行技术审评

2、我国药用辅料关联审评审批制度与ICH 成员国辅料管理制度的对比

国家

辅料管理制度的对比

中国

强制关联审评审批，辅料的申请依赖于制剂的申请，制剂获得批准后获得辅料核准编号( 类似于之前的批准文号)。适用于所有辅料，未将新辅料与已上市制剂中使用或中国药典收载的辅料进行区别对待。

美国

实行药物主文件(drug master file，简称DMF) 管理，DMF 分为5 类，其中第Ⅳ 类为药用辅料、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料。不强制要求必须提交DMF 文件，提交与否由辅料持有人自行决定。FDA 不会独立地审评DMF，也不会批准或不批准DMF。FDA 实行DMF 的目的是为DMF 持有人保密，例如生产工艺； FDA审评人员在审评药品的IND、NDA/ANDA 申请、上市后的补充申请时查阅DMF 资料以支持该药品相关申请。DMF 提交之后FDA 进行2-3周的形式审查，合格后会向持有人发出确认函(acknowledgement letter)，告知DMF 号，此时该DMF 为“active( 激活)”状态；若形式审查不合格，FDA 会告知缺陷

欧盟

未实行DMF 管理制度，而是实行active substance master file(ASMF)( 原来叫European drug master file，EDMF)。对欧洲药典已收录的辅料，申请人可向欧洲药品质量管理局(EDQM) 递交资料申请欧洲药典适用性证书(certificate of suitability，CEP)，获得批准的品种可以在数据库中查询。对新药用辅料或欧洲药典之外的辅料，欧盟没有单独的审批途径，而是将辅料作为制剂的一部分，与制剂的上市申请(marketing authorisation，MA) 一并提交、审评。制剂上市许可申请材料中关于辅料的具体要求见EMA 的指南《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》(Guideline on Excipient in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product)。对于新辅料，所要求提交的技术资料同原料药。

日本

实行主文件制度(master file system，MF)，MF 的类型包括原料药、中间体、医药产品材料、新辅料和新的预混辅料、医疗器械材料以及容器/ 包装材料,资料分为公开部分和保密部分。MF不是强制的。提交MF 后形式审查满足要求即可给予MF 登记证，只有用到该MF 的制剂的申请进行审查时才会启动对该MF 的审查，具有MF 登记号并不表示日本药品与医疗器械管理局(PMDA) 已对该文件进行了技术审查，登记证不意味着被批准。

3、我国辅料关联审评审批制度对企业未来的影响分析

3.1影响国产辅料的市场可获得性

有利：可供制剂企业选择使用的辅料余地更大，有利于制剂的研发生产。

不利：辅料企业不能单独申报，会影响辅料企业的研发、生产积极性；

《药用辅料申报资料要求( 试行)》的技术要求严格，存在审评通不过的风险，而对于已上市制剂，无论所用辅料的批准证明文件是否到期都可以继续使用，因此辅料企业可能会选择保留已上市制剂客户，而不愿与新制剂客户合作，尤其是申报阶段辅料用量很少，辅料企业可能会更不重视和配合制剂企业进行关联审评审批。

3.2影响进口辅料企业关联审评审批的积极性

进口制剂所用的辅料不需要进行关联审评审批，仅随制剂报送辅料的质量标准和检验报告即可。因此，进口辅料企业进行关联审评审批的积极性会受影响。

3.3辅料变更相关规定和技术要求不明确

134 号文尽管提到了药品注册申请人应及时掌握辅料的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，但未明确辅料变更的具体申报流程和技术要求及CDE如何启动对变更资料的审评，辅料企业无法申报变更的补充申请，且辅料发生工艺、质量变更等往往不通知制剂企业，制剂企业难以评估辅料变更对制剂的影响。

关联审评问答

1、辅料是美国生产的，没有在国内注册过，具体该如何操作？提交什么材料？多久可以获得批文？

答：按照《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（以下简称“公告”）（2016年第134号）中第二条规定，在药品注册申请时对药包材、药用辅料实行关联审评审批。也就是说，国家总局不再单独受理药用辅料的申报，只有使用该药用辅料的药品进行注册申报时，按照“公告”中规定的实施关联审评的药用辅料范围进行审评审批，对于境内上市或未上市制剂使用的药用辅料，未获得批准证明文件或核准编号的，应按照“公告”第三条规定，对于符合申报要求的药用辅料，应按总局发布的“药包材及药用辅料申报资料要求”进行资料填报，并按“公告”中药包材、药用辅料与药品关联审评审批程序（试行）进行申报。药品生产申请获得批准后，关联申报的药用辅料不再核发批文，而是由总局药审中心给予核准编号。

2、在关联审评审批实施的过渡期内，新的药物制剂在申请时，采用的是已获得注册证的药包材和药用辅料，若按照DMF资料要求准备所有材料，是否可以优先审评？

答：在目前实施的药包材药用辅料与药品关联审评审批管理制度中，尚未规定对药用辅料进行DMF资料备案相关管理要求，因此目前国家药品监管机构不单独接受药用辅料DMF申报资料。“公告”已由国家总局于2016年8月10日正式发布实施。“公告”实施后，目前已经上市的药品使用的药用辅料，如果已获得批准文号，在其他同类制剂中使用时，如果在“公告”中规定的实施联审评的药用辅料范围内，特别是高风险制剂用辅料以及国家总局根据需要特别要求监管的药用辅料，仍需进行关联审评；如果不在“公告”中规定的实施关联审评的药用辅料范围，则无需进行关联审评。（本期回答问题专家为国家药典委员会业务综合处副处长洪小栩）

3、已注册药品更换药包材（供应商）、增加备选药包材（供应商）如何申报？如何审评？

答：总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）中第五条，明确了药品的药物临床试验申请或生产申请，应按照公告要求报送资料。已上市的药品变更（更换或增加备选）药包材，按照药品注册管理办法的要求，应递交药品的补充申请，而补充申请是否适用于发布的关联审评公告范围，待官方解读。具体的变更申报要求，可以参照CDE发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中对于变更药包材Ⅰ、Ⅱ类以及Ⅲ类变更的不同情况开展研究验证工作，并比关联审评公告内容附件1中关于高风险药包材和非高风险药包材的分类，综合考虑企业变更药包材的风险等级和变更分类要求。总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。

4、原进口包材在进口注册证到期后，原用户用何文件支持继续使用？是否包材生产企业进行资料备案申报即可？

答：此问题中描述的进口包材注册证有效期已届满的情况，可以参照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）中第五条的规定。药包材注册证在2017年12月31日前到期，有效期延续至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可继续在原药品中使用。如果原药品在2017年12月31日之前递交其药品延续注册，有效期届满的药包材注册证可以作为证明文件；如果原药品在2017年12月31日之后递交其药品延续注册，依据公告可以继续使用该药包材，但届时无该包材的证明文件可用。建议药包材厂商在公告给予的2017年12月31日过渡期，考虑递交有效期届满的包材品种的关联审评资料。(本期问题由中国医药包装协会专家解答)

5、药包材与药品关联审评如何在时间上保持一致？

答：按照《公告》及《关联审评程序》规定：药包材在与药物临床试验或生产申请关联申报时，药包材生产企业应根据所关联的药品注册申请的申请人、药品名称和受理号等信息填写《药包材申报表》，并向所在地省级食品药品监督管理部门如实提交申报资料。而药品注册申请人在提交药品注册申请时，在药品注册申请表中“药包材来源”项目中应注明全部关联的药包材的相关信息。从程序和时间上来说，必须是药品注册申请人先提交申请，获取受理号后药包材生产企业凭此受理号提交资料。因是分别提交资料，并可能在不同省局提交，带来的潜在影响是药品注册申请人会更加担心原辅材料供应商提交资料的时间和质量是否会影响药品注册申请，因此会更加倾向于选择信用更好、服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企业，并可能会在双方协议中涉及提交资料时限和质量的要求。从技术要求来说，后续会公布具体的《申报资料要求》，药品注册申请人会根据风险级别的要求选择药包材并提出相关要求，同时要求药包材企业按规定提交相关信息和资料。

此外，涉及的资料（包括药物、药包材、原辅料等）在药审中心汇总后才会启动审评，且目前药审中心内部的具体审评程序还未公开，所以在申报资料的具体流转、信息传递等方面，还不清晰。

6、 药包材生产企业在药包材情况发生变更时，有意隐瞒变更，到药品出现质量问题后才能被发现，有好办法解决这个问题吗？

答：《公告》中明确规定了药包材生产企业及药品注册申请人的责任和义务，即药包材、药用辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品质量的变更时，其生产企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。药品注册申请人应确保所使用药包材符合药用要求，并及时掌握药包材的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，按照《药品注册管理办法》等有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的补充申请。为了避免因供应商问题对药品质量产生影响，一方面药品生产企业会更加倾向于选择信用更好、服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企业；一方面会在双方信息沟通方面建立机制，确保及时获取变更信息；另外，会在双方协议中提出对药包材变更方面的要求。（本期答题专家为沈阳药科大学亦弘商学院副院长兼教务主任韩鹏）

7、药包材企业的生产管理用什么标准去规范和监管，会有具体指南吗？

答：药包材生产企业日常对生产的规范管理是保障药包材产品质量、稳定性和可靠性的根本保障。药包材、药用辅料与药品关联审评审批制度的实施将进一步强化药品生产企业的主体责任。药品生产企业应加强对药包材供应商的审计，通过生产全过程控制保证产品质量，降低潜在风险。目前，我国药品管理部门尚未发布强制性药包材生产管理规范（GMP）的技术要求。当前，对药包材选择和质量上存在“重检验、轻管理；重结果、轻过程”的情况，在一定程度上忽视了药包材生产过程对产品质量的影响。由于药品使用的药包材类别较多、原料不同、生产方式差异较大、完全统一模式的药包材生产管理规范难以适应不同种类药包材生产的需要，因此，应针对不同类别的药包材制定相应的生产管理规范，比如制定针对玻璃、橡胶类的GMP要求。本着稳步推进、逐步规范的原则，目前，国家药典委员会已经着手考虑指导相关行业协会，制定针对不同类别药包材的GMP要求。最初，会以GMP行业技术指南的方式发布，作为药包材生产企业生产、制剂企业日常审计参照技术要求。经过一段时间的实施和补充完善，技术要求成熟后，有关药包材GMP技术要求可通过官方发布或认可的方式发布，作为强制性实施技术要求。

8、如果药品企业在注册申请时药包材和药用辅料注册证过期，药包材和药用辅料企业是否要提交关联审评资料？

答：按“总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告”（以下简称“公告”）第五条规定：“已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料”。也就是说，药包材批准证明性文件有效期届满后，在2017年12月31日前无需进行再注册或提交关联申报资料，仍可在原制剂中使用。至2018年1月1日后，如用于其他药品的注册申报，需要提交相关资料。（本期回答问题专家为国家药典委员会业务综合处副处长洪小栩）

9、 药包材发生改变处方、工艺、质量标准、原材料来源等影响产品质量的变更时,使用该药包材的药企如何申报？如何审评？

答：按照公告，各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。目前药用辅料和药包材的变更渠道尚不清晰，后续还会专门制定药用辅料和药包材的变更指导原则。如影响到原使用的制剂产品，可根据注册管理办法由制剂企业按照补充申请申报。

10、 药包材企业生产新产品，是否必须通过药企注册新药时的关联申报才能进行备案并获得备案号？

答：按照公告，新辅料或新包材，均需按照“用到再报”的原则，与制剂产品进行关联申报，即凭制剂产品的受理号提交申报资料。因此需及早参与制剂产品的早期开发。

原进口包材在进口注册证到期后，原用户用何文件支持其继续使用？包材生产企业是否对其进行资料备案申报即可？

按照公告，已获证的辅料不再进行再注册，有效期延至2017年12月31日，并且在原有制剂产品中使用时不受任何影响；2018年1月1日后，如使用在其他制剂产品中时，需按照新的申报资料要求与制剂产品关联申报。（本期答题专家为沈阳药科大学亦弘商学院副院长兼教务主任韩鹏）

11、 已受理临床和已有临床批件的生物制品制剂，使用了无注册证辅料，报产时需要关联审评吗

答：根据总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第三条，自本公告发布之日起，药包材、药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批，《药包材及药用辅料申报资料要求》另行公布。各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。生物制品企业在新产品中使用无注册证辅料，必须按照规定进行关联审评，提交审评资料。

12、2018年1月1日后药品再注册，仍然使用的原药包材、辅料不涉及要求变更，需要关联审评吗？

答：根据总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

批准证明文件在2017年12月31日（含当日）前到期的药包材、药用辅料，有效期延续至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。仍然使用原药包材、辅料不涉及要求变更时，应补充备案资料，获取新备案号。（本期答题专家为中国药科大学教授涂家生）

13、 新客户购买老制剂，药包材没有注册证如何办理？药品生产企业关联审评时，是自己申报材料还是用药包材企业在别的药企申报的同品种数据即可？

答：国家食品药品监督管理总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条明确规定，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。包括关联研究资料及须补充的药包材资料。

新客户购买制剂，制剂采用的药包材没有注册证，应按照相关规定重新开展关联审评。在关联审评中可以采用已经备案的包材申报的数据（应有药包材企业的授权信和符合相关法规），经审评如果需要补充材料要进行补充。

14、药包材开展相容性试验时需要先与制剂企业沟通确定品种后再开展试验吗？

答：药包材企业应协助制剂企业开展相容性试验。按照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第三条规定，自公告发布之日起，药包材、药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批，《药包材及药用辅料申报资料要求》另行公布。各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。

实施关联审评后，制剂企业是质量责任主体，在整个研发阶段应研究药包材的适用性与药物的相容性。（本期答题专家为中国药科大学教授涂家生）

15、药包材辅料注册证在2018年1月1日后仍在有效期内的，是否可代替核准准号或受理号？

答：根据《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》第五条，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。 　 批准证明文件在2017年12月31日（含当日）前到期的药包材、药用辅料，有效期延续至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

上述问题中的药包材辅料注册证在2018年1月1日后仍在有效期内，在原产品中仍有效使用；用于新产品的按照公告要求报送相关资料。　

16、 药包材辅料有没有风险等级划分，不同风险等级如何办理变更？

答：根据《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》第四条，药包材、药用辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品质量的变更时，其生产企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。药包材、药用辅料变更的相关要求由国家食品药品监督管理总局另行制定。

药包材辅料的风险等级划分以途径为主，药包材辅料企业发生认何变更都应该与生产企业及时沟通，药品生产企业要根据影响产品质量风险程度进行自我评估，对高风险变更申请变更。(本期答题专家为中国药科大学教授涂家生)

17、 有一个药品2017年6月注册证到期,它使用的药包材还在有效期内。如果药包材再注册是否需要先备案，重新提交资料？提交的资料是否可以沿用药包材原注册证的资料？

答：按照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条规定，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

批准证明文件在2017年12月31日（含当日）前到期的药包材、药用辅料，有效期延续至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

18、 生产企业提交药品注册申请，所使用的药包材辅料如果在有效期内是否还要提交资料？

答：按照药包材辅料与药品关联审评审批有关事项公告，药品提交注册申请所使用的药包材辅料在2017年12月31日（含当日）有效期内可以直接使用。

参照资料

1、《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发〔2015〕44 号) 国务院2015 年8 月9日发布：提出药品与药用包装材料、药用辅料关联审批。

2、《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》(2016 年第134号) CFDA于2016 年8月10 日发布 (简称134 号文)。

3、《总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求( 试行) 的通告》( 2016 年第155 号) CFDA发布(简称155 号文)。